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Structure-based peptide design

Equipe 1 du Dr P. Tufféry (DR Inserm)

 

Publications de l'équipe / Organigramme

Les progrès récents dans la synthèse, la stabilisation, la pénétration cellulaire sélective des peptides en font une alternative émergente crédible en complément des petites molécules chimiques et des protéines thérapeutiques, ce qui motive des études permettant de comprendre les mécanimes moléculaires impliqués dans leurs fonctions. Les peptides peuvent être d’origine endogène (hormones, neuropeptides, ...) ou exogènes (toxines, peptides antimicrobiens, etc). Le concept de peptide s’applique aussi à de courts fragments de protéines présents dans des régions désordonnées des protéines appelés «Short Linear Motifs - SLiMs»), mais aussi de façon plus générale à des fragments de protéines, comme par exemple dans le cas de stratégies vaccinales. Les modes d’action des peptides dans l’organisme ou dans les cellules impliquent des interactions multiples avec les membranes, des acides nucéliques, et des protéines. De façon plus ciblée, les interactions peptide-protéine participent de façon importante à la régulation de l’activité cellulaire et tissulaire, à la réponse du sytème immunitaire.

Nos travaux pour la caractérisation in silico des peptides et de leurs interactions portent sur plusieurs axes complémentaires:

Thème 1 : Prédiction de novo de la structure 3D des peptides et des fragments protéiques.

Thème 2 : Interactions peptide-protéine.

Thème 3 : Spécificité-Similitudes des interactions.

Thème 4 : Bioinformatique Structurale.

Par ailleurs, l’équipe anime la plate-forme IBIsA RPBS (Ressource Parisienne en Bioinformatique Structurale), et a aussi, dans ce cadre, une activité plus classique de bioinformatique structurale sur l’analyse et la modélisation de la structure et la fonction des protéines. Un certain nombre d’outils sont mis en ligne dans notre portail Mobyle.

 

Prédiction de la structure 3D des peptides

pepfold La connaissance de la structure 3D des peptides est un pré-requis pour la caractérisation détaillée de leurs interactions fonctionnelles. Alors que les estimations du nombre de séquences de peptides fonctionnels sont de plusieurs millions, seules ~ 2000 structures de séquences de 10 à 50 acides aminés étaient connues à la fin de 2013.

Nous avons développé PEP-FOLD[3], une approche originale et performante de prédiction de la structure des peptides à partir de leurs séquences. Cette approche, qui continue à faire l’objet de développements est capable de prédire la structure de peptides de 9 à 50 acides aminés standards, linéaires, ou cyclisés par des ponts disulfures.

Interactions protéines peptides

La caractérisation fine des interactions peptide-protéine implique un protocole en 2 étapes, avec (i) l’identification de la région d’interaction à la surface de la protéine, et (ii) la recherche de l’arrimage optimal peptide-protéine. Nos travaux sur la caractérisation in silico des interactions peptide-protéine au récemment conduit au développement de PEP-SiteFinder, une méthode de prédiction des sites d’interaction peptide-protéine à partir de la séquence d’un peptide et de la structure d’une protéine.

Spécificité-Similitudes des interactions

Les similitudes conformationnelles sont une clé pour assister la modélisation de la structure des protéines (repliements similaires), mais aussi pour caractériser, par la recherche de similitudes non linéaires à la surface des protéines des spécificités d’interactions. Le choix d’un critère de similitude conditionne de façon importante la qualité des résultats. Les critères utilisés de façon courante ont des limitations importantes comme en particulier la dépendance à la taille des vecteurs comparés qui bruite le signal extrait. Nous avons récemment proposé un nouveau ritère de mesure des similitudes basé sur un kernel de Binet-Cauchy qui est une mesure de corrélation géométrique entre les structures [1]. Nous travaillons à l’application de ce critère à l’alignement de structure, et à la recherche générale de similitudes 3D dans des ensembles de points non séquentiels.

Bioinformatique Structurale

 

Nos développements sur les peptides sont aussi appliqués d’une façon plus large pour la modélisation de la structure des protéines. Nous avons très récemment développé SA-Frag[2], une approche de prédiction de fragments protéiques à partir de la séquence d’une protéine. Notre approche de prédiction de novo de sequences peptidiques de longueur 10 à 50 acides aminés peut-aussi être transposée à la modélisation de régions protéiques sans homologie décelable (extremités, boucles, ...). Notre activité porte également sur la conception/développement du portail Mobyle, qui est un outil de publication de services de bioinformatique en ligne.

 

Publications sélectionnées récentes

[1] de Vries SJ, Rey J, Schindler CEM, Zacharias M, Tuffery P.
The pepATTRACT web server for blind, large-scale peptide-protein docking.
Nucleic Acids Research / Le 29 Avril 2017 /  in press
[2] Rasolohery I, Moroy G, Guyon F
PatchSearch: A Fast Computational Method for Off-Target Detection.
J. Chem. Inf. Model. / Le 24 Mars 2017 /  24;57(4):769-777.
[3] Lamiable A, Thevenet P, Tuffery P
A critical assessment of Hidden Markov Model sub-optimal sampling strategies applied to the generation of peptide 3D models.
J. Comput. Chem. / Le 14 Juin 2016 / in press
[4] Lamiable A, Thévenet P, Rey J, Vavrusa M, Derreumaux P, Tufféry P
PEP-FOLD3: faster de novo structure prediction for linear peptides in solution and in complex.
Nucleic Acids Research / Le 29 Avril 2016 /  in press
[5] Yu J, Vavrusa M, Andreani J, Rey J, Tufféry P, Guerois R.
InterEvDock: a docking server to predict the structure of protein-protein interactions using evolutionary information.
Nucleic Acids Research / Le 29 Avril 2016 /  in press
[6] Guyon F, Martz F, Vavrusa M, Bécot J, Rey J, Tufféry P.
BCSearch: fast structural fragment mining over large collections of protein structures.
Nucleic Acids Research / Le 01 Juillet 2015 /  2015 43(W1):W378-82.
[7] Labbé C, Rey J, Lagorce D, Vavruša M, Becot J, Sperandio O, Villoutreix B, Tuffery P, Miteva M
MTiOpenScreen: a web server for structure-based virtual screening.
Nucleic Acids Research / Le 03 Avril 2015 /  43(W1):W448-54
[8] Julien Rey, Patrick Deschavanne , Pierre Tuffery
BactPepDB: a database of predicted peptides from an exhaustive survey of complete prokaryote genomes
database / Le 09 Octobre 2014 / bau119.
[9] F. Guyon , P. Tufféry
Fast protein fragment similarity scoring using a Binet-Cauchy Kernel.
Bioinformatics / 2014 /  30 (6): 792-800
[10] Shen Y., Picord G., Guyon F., Tufféry P.
Detecting protein candidate fragments using a structuralalphabet profile comparison approach.
Plos ONE / 2013 / 8(11):e80493
[11] Tufféry P., Derreumaux P.
Flexibility and binding affinity in protein-ligand, protein-protein and multi-component protein interactions: limitations of current computational approaches.
Journal of the Royal Society interface / 2012 /  9(66):20-33
[12] Thévenet P, Shen Y, Maupetit J, Guyon F, Derreumaux P, Tufféry P.
PEP-FOLD: an updated de novo structure prediction server for both linear and disulfide bonded cyclic peptides.
Nucleic Acids Research / 2012 /  40(Web Server issue):W288-93
  • Publications de 2017

    5
    Class I HDAC Inhibitors: Potential New Epigenetic Therapeutics for Alcohol Use Disorder (AUD).

    Auteurs : Bourguet E, Ozdarska K, Moroy G, Jeanblanc J, Naassila M.
    Publication : Le 22 Août 2017 / in press
    J. Med. Chem.
    4
    A Computational Methodology to Overcome the Challenges Associated With the Search for Specific Enzyme Targets to Develop Drugs Against

    Auteurs : Catharina L, Ribeiro Lima C, Franca A, Ramos Guimarães AC, Alves-Ferreira M, Tuffery P, Derreumaux P, Carels N
    Publication : Le 09 Juin 2017
     Voir en ligne (2017:11 1177932217712471 ) 
    Bioinformatics and Biology Insights
    3
    The pepATTRACT web server for blind, large-scale peptide-protein docking.

    Auteurs : de Vries SJ, Rey J, Schindler CEM, Zacharias M, Tuffery P.
    Publication : Le 29 Avril 2017
     Voir en ligne (in press) 
    Nucleic Acids Research
    2
    Peptide Suboptimal Conformation Sampling for the Prediction of Protein-Peptide Interactions.

    Auteurs : Lamiable A, Thévenet P, Eustache S, Saladin A, Moroy G, Tuffery P.
    Publication : Le 01 Avril 2017
    1
    PatchSearch: A Fast Computational Method for Off-Target Detection.

    Auteurs : Rasolohery I, Moroy G, Guyon F
    Publication : Le 24 Mars 2017
     Voir en ligne (24;57(4):769-777.) 
    J. Chem. Inf. Model.

    Publications de 2016

    8
    Design, Synthesis, and Use of MMP-2 Inhibitor-Conjugated Quantum Dots in Functional Biochemical Assays.

    Auteurs : Bourguet E, Brazhnik K, Sukhanova A, Moroy G, Brassart-Pasco S, Martin AP, Villena I, Bellon G, Sapi J, Nabiev I.
    Publication : Le 18 Octobre 2016 / 27(4):1067-81.
    Bioconjug Chem.
    7
    In silico structural characterization of protein targets for drug development against Trypanosoma cruzi

    Auteurs : Ribeiro Lima C , Carels N, Ramos Guimaraes A-C, Tufféry P, Derreumaux P.
    Publication : Le 17 Octobre 2016 / in press
    J. Mol. Model.
    6
    Progress with peptide scanning to study Structure-Activity Relationships: the implications for drug discovery

    Auteurs : Eustache S, Leprince J, Tufféry P
    Publication : Le 14 Juin 2016 / in press
    Expert Opinion on Drug Discovery
    5
    A critical assessment of Hidden Markov Model sub-optimal sampling strategies applied to the generation of peptide 3D models.

    Auteurs : Lamiable A, Thevenet P, Tuffery P
    Publication : Le 14 Juin 2016 / in press
    J. Comput. Chem.
    4
    PEP-FOLD3: faster de novo structure prediction for linear peptides in solution and in complex.

    Auteurs : Lamiable A, Thévenet P, Rey J, Vavrusa M, Derreumaux P, Tufféry P
    Publication : Le 29 Avril 2016
     Voir en ligne (in press) 
    Nucleic Acids Research
    3
    InterEvDock: a docking server to predict the structure of protein-protein interactions using evolutionary information.

    Auteurs : Yu J, Vavrusa M, Andreani J, Rey J, Tufféry P, Guerois R.
    Publication : Le 29 Avril 2016
     Voir en ligne (in press) 
    Nucleic Acids Research
    2
    In silico characterization of the interaction between LSKL peptide, a LAP-TGF-beta derived peptide, and ADAMTS1.

    Auteurs : Laurent MA, Bonnier D, Théret N, Tufféry P, Moroy G
    Publication : Le 21 Avril 2016
     Voir en ligne (61:155-61) 
    Computational Biology and Chemistry
    1
    Effect of cadmium administration in hyperhomocysteinemic mice due to cystathionine beta synthase deficiency.

    Auteurs : Ramambason C, Moroy G, Daubigney F, Paul JL, Janel N.
    Publication : Le 10 Mars 2016 / 2016; 68(6):365-70.
    Exp Toxicol Pathol.

    Publications de 2015

    7
    Sampling of conformational ensemble for virtual screening using molecular dynamics simulations and normal mode analysis.

    Auteurs : G. Moroy, O. Sperandio, S. Rielland, S. Khemka, K. Druart, D. Goyal, D. Perahia, M. A. Miteva
    Publication : Le 01 Novembre 2015 / 7(17):2317-31
    Future Med Chem
    6
    Integrated structure- and ligand-based in silico approach to predict inhibition of cytochrome P450 2D6.

    Auteurs : Martiny VY, Carbonell P, Chevillard F, Moroy G, Nicot AB, Vayer P, Villoutreix BO, Miteva MA
    Publication : Le 26 Août 2015
     Voir en ligne (in press) 
    Bioinformatics
    5
    HHalign-KBest: Exploring sub-optimal alignments for remote homology comparative modeling

    Auteurs : Yu J, Picord G, Tuffery P, Guerois R
    Publication : Le 21 Juillet 2015 / in press
    Bioinformatics
    4
    BCSearch: fast structural fragment mining over large collections of protein structures.

    Auteurs : Guyon F, Martz F, Vavrusa M, Bécot J, Rey J, Tufféry P.
    Publication : Le 01 Juillet 2015
     Voir en ligne (2015 43(W1):W378-82.) 
    Nucleic Acids Research
    3
    Accessing external innovation in drug discovery and development

    Auteurs : Tuffery P.
    Publication : Le 10 Avril 2015 / in press
    Expert Opinion on Drug Discovery
    2
    MTiOpenScreen: a web server for structure-based virtual screening.

    Auteurs : Labbé C, Rey J, Lagorce D, Vavruša M, Becot J, Sperandio O, Villoutreix B, Tuffery P, Miteva M
    Publication : Le 03 Avril 2015
     Voir en ligne (43(W1):W448-54) 
    Nucleic Acids Research
    1
    De novo peptide structure prediction: an overview.

    Auteurs : Thévenet P, Rey J, Moroy G, Tuffery P.
    Publication : Le 01 Janvier 2015
     Voir en ligne (1268:1-13.) 
    Methods Mol Biol

    Publications de 2014

    6
    BactPepDB: a database of predicted peptides from an exhaustive survey of complete prokaryote genomes

    Auteurs : Julien Rey, Patrick Deschavanne , Pierre Tuffery
    Publication : Le 09 Octobre 2014 / bau119.
    database
    5
    The CCA-end of P-tRNA contacts both the human RPL36AL and the A-site bound translation termination factor eRF1 at the peptidyl transferase center of the human 80S ribosome

    Auteurs : Codjo Hountondji, Konstantin Bulygin, Jean-Bernard Créchet, Anne Woisard, Pierre Tuffery, Jun-ichi Nakayama, Ludmila Frolova, Knud H. Nierhaus, Galina Karpova, and Soria Baouz
    Publication : Le 25 Août 2014 / 11;8:52-67.
    The open biochemistry journal
    4
    Improved PEP-FOLD approach for peptide and miniprotein structure prediction

    Auteurs : Yimin Shen , Julien Maupetit , Philippe Derreumaux , and Pierre Tuffery
    Publication : Le 20 Août 2014
     Voir en ligne (43(13):4871-93.) 
    J. Chem. Theory Comput.
    3
    PEP-SiteFinder: a tool for the blind identification of peptide binding sites on protein surfaces.

    Auteurs : Adrien Saladin, Julien Rey, Pierre Thévenet, Martin Zacharias, Gautier Moroy and Pierre Tufféry
    Publication : Le 01 Juillet 2014
    2
    The OPEP coarsegrained protein model: from single molecules, amyloid formation, role of macromolecular crowding and hydrodynamics to RNA/DNA complexes

    Auteurs : Fabio Sterpone, Simone Melchionna, Pierre Tufféry, Samuela Pasquali, Normand Mousseau, Tristan Cragnolini, Yassmine Chebaro, Jean-Francois Saint-Pierre, Maria Kalimeri, Alessandro Barducci, Yohan Laurin, Alex Tek,Marc Baaden, Phuong Hoang Nguyen, and Philippe Derreumaux
    Publication : 2014 / 43(13):4871-93.
    Chem. Soc. Rev.
    1
    Fast protein fragment similarity scoring using a Binet-Cauchy Kernel.

    Auteurs : F. Guyon , P. Tufféry
    Publication : 2014

  • Présentations Orales de 2015

    1
    Invited speaker: In Silico Prediction of Peptide Structure and Peptide-Protein Interactions: Where are We?

    Auteurs : Tufféry P
    Du 25 au 28 Avril 2015
    PEP-Con 2015
    Nanjing / China

    Présentations Orales de 2014

    2
    Exploring a sub-optimal Hidden Markov Model sampling approach for de novo peptide structure modeling.

    Auteurs : P. Thevenet and P. Tuffery
    Du 03 au 06 Mars 2014
    Biostec 2014
    Angers / France
    1
    Fast and accurate peptide de novo structure modelling: from conformations in solution to conformations in complexes?

    Auteurs : P. Thevenet and P. Tuffery
    Du 10 au 11 Février 2014
    BPGM: Belgian Peptide Group Meeting
    Ghent / Belgium

  • Posters de 2014

    2
    PatchSearch: a new method for surface patch comparison in proteins.

    Auteurs : RASOLOHERY I., DAOUD I., TUFFÉRY P., MOROY G., GUYON F.
    Du 07 au 11 Septembre 2014
    The 13th European Conference on Computational Biology - ECCB2014
    Strasbourg / France
    1
    PatchSearch: a new method for patch recognition in peptide-protein interactions.

    Auteurs : RASOLOHERY I., TUFFÉRY P., MOROY G., GUYON F.
    Du 10 au 11 Février 2014
    The 2014 Belgian Peptide Group Meeting.
    Ghent / Belgium

Structure-based peptide design

Responsable :

TUFFÉRY Pierre
DR INSERM
    (+33)1 57 27 83 74

Membres permanents:

DE VRIES Sjoerd
IR INSERM
    (+33)1 57 27 83 98
GUYON Frédéric
IR P7
    (+33)1 57 27 83 76
MOROY Gautier
MC P7
    (+33)1 57 27 83 85
MURAIL Samuel
MC P7
    (+33)1 57 27 83 90
REY Julien
IR P7
    (+33)1 57 27 83 95

Membres non permanents:

KARAMI Yasaman
POST-DOC P7
    (+33)1 57 27 83 81
Molécules Thérapeutiques in silico (MTi)
Université Paris Diderot - Inserm UMR-S 973
Bât Lamarck A, 4e et 5e étage , Courrier 7113
35 Rue Hélène Brion
75205 PARIS CEDEX 13

Secrétariat : (331) 57 27 83 86
Fax: : (331) 57 27 83 72

Molécules Thérapeutiques in silico (MTi)
Université Paris Diderot - Inserm UMR-S 973
Bât Lamarck A, 4e et 5e étage , Courrier 7113
35 Rue Hélène Brion
75205 PARIS CEDEX 13

Secrétariat : (331) 57 27 83 86
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Molécules Thérapeutiques in silico (MTi)
Université Paris Diderot - Inserm UMR-S 973
Bât Lamarck A, 4e et 5e étage , Courrier 7113
35 Rue Hélène Brion
75205 PARIS CEDEX 13

Secrétariat : (331) 57 27 83 86
Fax: : (331) 57 27 83 72