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Les progrès récents dans la synthèse, la stabilisation, la pénétration cellulaire sélective des peptides en font une alternative émergente crédible en complément des petites molécules chimiques et des protéines thérapeutiques, ce qui motive des études permettant de comprendre les mécanimes moléculaires impliqués dans leurs fonctions. Les peptides peuvent être d’origine endogène (hormones, neuropeptides, ...) ou exogènes (toxines, peptides antimicrobiens, etc). Le concept de peptide s’applique aussi à de courts fragments de protéines présents dans des régions désordonnées des protéines appelés «Short Linear Motifs - SLiMs»), mais aussi de façon plus générale à des fragments de protéines, comme par exemple dans le cas de stratégies vaccinales. Les modes d’action des peptides dans l’organisme ou dans les cellules impliquent des interactions multiples avec les membranes, des acides nucéliques, et des protéines. De façon plus ciblée, les interactions peptide-protéine participent de façon importante à la régulation de l’activité cellulaire et tissulaire, à la réponse du sytème immunitaire.

Nos travaux pour la caractérisation in silico des peptides et de leurs interactions portent sur plusieurs axes complémentaires:

Thème 1 : Prédiction de novo de la structure 3D des peptides et des fragments protéiques.

Thème 2 : Interactions peptide-protéine.

Thème 3 : Spécificité-Similitudes des interactions.

Thème 4 : Bioinformatique Structurale.

Par ailleurs, l’équipe anime la plate-forme IBIsA RPBS (Ressource Parisienne en Bioinformatique Structurale), et a aussi, dans ce cadre, une activité plus classique de bioinformatique structurale sur l’analyse et la modélisation de la structure et la fonction des protéines. Un certain nombre d’outils sont mis en ligne dans notre portail Mobyle.

Prédiction de la structure 3D des peptides

La connaissance de la structure 3D des peptides est un pré-requis pour la caractérisation détaillée de leurs interactions fonctionnelles. Alors que les estimations du nombre de séquences de peptides fonctionnels sont de plusieurs millions, seules ~ 2000 structures de séquences de 10 à 50 acides aminés étaient connues à la fin de 2013.

Nous avons développé PEP-FOLD[3], une approche originale et performante de prédiction de la structure des peptides à partir de leurs séquences. Cette approche, qui continue à faire l’objet de développements est capable de prédire la structure de peptides de 9 à 50 acides aminés standards, linéaires, ou cyclisés par des ponts disulfures.

Interactions protéines peptides

La caractérisation fine des interactions peptide-protéine implique un protocole en 2 étapes, avec (i) l’identification de la région d’interaction à la surface de la protéine, et (ii) la recherche de l’arrimage optimal peptide-protéine. Nos travaux sur la caractérisation in silico des interactions peptide-protéine au récemment conduit au développement de PEP-SiteFinder, une méthode de prédiction des sites d’interaction peptide-protéine à partir de la séquence d’un peptide et de la structure d’une protéine.

Spécificité-Similitudes des interactions

Les similitudes conformationnelles sont une clé pour assister la modélisation de la structure des protéines (repliements similaires), mais aussi pour caractériser, par la recherche de similitudes non linéaires à la surface des protéines des spécificités d’interactions. Le choix d’un critère de similitude conditionne de façon importante la qualité des résultats. Les critères utilisés de façon courante ont des limitations importantes comme en particulier la dépendance à la taille des vecteurs comparés qui bruite le signal extrait. Nous avons récemment proposé un nouveau ritère de mesure des similitudes basé sur un kernel de Binet-Cauchy qui est une mesure de corrélation géométrique entre les structures [1]. Nous travaillons à l’application de ce critère à l’alignement de structure, et à la recherche générale de similitudes 3D dans des ensembles de points non séquentiels.

Bioinformatique Structurale