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Virtual screening and rational design of protein-protein interaction modulators
with balanced ADME-Tox properties 

Equipe 3 du Dr. M. Miteva (DR Inserm)

 

Publications de l'équipe / Organigramme

La recherche de molécules thérapeutiques innovantes et de sondes pharmacologiques permettant de mieux appréhender le rôle d’une cible dans un mécanisme pathophysiologique est une nécessité absolue en considérant qu’environ seulement un quart des 30000 maladies répertoriées dans le monde dispose d’un traitement pertinent. Plusieurs approches doivent être utilisées pour identifier des candidats médicaments et les optimiser de manière rationnelle.

Dans notre équipe, pour répondre à certains de ces défis et aux questions scientifiques associées, nous avons fait le choix de coupler les approches in silico de type criblage virtuel et l’optimisation multiparamétrique avec une perspective d'ouverture expérimentale pré-clinique et clinique. De nombreuses applications sur des cibles thérapeutiques innovantes sont actuellement étudiées avec nos partenaires expérimentalistes en France et dans le monde.

Nous appliquons ainsi dans l’équipe un continuum disciplinaire et conceptuel dans plusieurs domaines thérapeutiques, essentiellement le cancer, maladies cardiovasculaires et certaines maladies rares. Nous réalisons des développements méthodologiques in silico associés à nos questions scientifiques et nous centrons nos travaux sur des mécanismes moléculaires novateurs de type modulation des interactions protéine-protéine par des petites molécules chimiques. Cette catégorie de cibles offre des opportunités uniques avec environ 500,000 interactions protéine-protéine critiques pour la vie humaine et le besoin d’explorer rationnellement de nouvelles zones d’un espace chimique comprenant plusieurs milliards de composés. L’objectif est de pouvoir développer certaines petites molécules jusqu’au stade des essais thérapeutiques précoces. A ce jour, avec nos partenaires ou en interne dans notre équipe, nous avons déjà des résultats prometteurs, aussi bien sur les approches silico que sur les applications sur cibles. Nous disposons ainsi de plusieurs molécules à différents stades de développement, depuis le stade in silico, in vitro jusqu’à l’évaluation expérimentale à l’aide de modèles animaux et ceci sur plus de 10 cibles thérapeutiques. Nos travaux sont orientés sur le développement méthodologique avec des applications dans la santé humaine, comme l’atteste nos brevets ainsi que nos publications.

Les thèmes que nous abordons pour contribuer plus encore à l’innovation thérapeutique et à la Santé humaine sont éminemment complémentaires :

Thème 1 : Exploration de l’espace chimique et criblage virtuel pour la modulation des interactions protéine-protéine.

Thème 2 : Développement rationnel et optimisation de molécules thérapeutiques sous contraintes ADME-Tox & variabilité génétique (pharmacogenetics,pharmacogemonics).

Thème 3 : Utilisation des connaissances générées dans les thèmes 1 et 2 pour la recherche et l’évaluation de molécules bioactives innovantes dans 3 aires thérapeutiques fédératrices que sont le cancer, les maladies cardio-vasculaires et les maladies rares.

 

scheme



Notre équipe travaille en priorité sur :

Développement et optimisation des outils in silico pour le criblage virtuel afin de cibler les IPPs

devtools

Dans la continuité de nos travaux précédents, nous avons développé le premier serveur web gratuit en France dédié à cribler in silico un grand nombre de composés « drug-like » ou «PPI-friendly", MTiOpenScreen (Labbe et al. NAR 2015), disponible sur la plate-forme RPBS (en collaboration avec l'équipe 1 de MTi). Pour cibler efficacement les IPPs ayant des interfaces plats et flexibles nous élaborons des protocoles originaux combinant la dynamique moléculaire, calculs d'énergie libre et la prédiction de druggabilité afin d'identifier de nouvelles poches druggables aux interfaces PPIs (Zhang et al. Plos One 2014). Nous avons établi un nouveau protocole de considérer la flexibilité des protéines en utilisant des simulations de dynamique moléculaire et de l'analyse de modes normaux en fonction des changements conformationnels locaux ou globaux qui peuvent se produire lors de l’interaction avec un ligand (Moroy et al. Future Med Chem 2015). Notre nouvelle version de AMMOS v 2 permet d'améliorer la prédiction des interactions protéine-ligand en tenant compte de flexibilité de protéines et molécules d'eau clés pour l'interaction (Pencheva et al, Curr Comput Aided Drug Design, 2013; Jereva et al. As J Phys 2014) (en collaboration avec le Dr. Pencheva et le Pr. Pajeva, Acad. Bulgare des Sciences).

Afin de développer de nouvelles approches in silico pour le drug design, il est important de pouvoir analyser les approches existantes. Nous avons collecté et évalué depuis 10 ans plus de 1700 outils in silico qui aident la découverte de médicaments. Cette revue a été publiée dans Drug Discovery Today 2013, Villoutreix et al. Une liste d'environ 1700 outils in silico et bases de données est disponible à la communauté scientifique sur le site VLS3D.

 

 

Petites molécules «drug-like» modulateurs d’intéractions protéines-protéines (IPPs)

ppi
Les IPPs représentent un nombre considérable de cibles thérapeutiques insuffisamment exploitées. Le design de petites molécules «drug-like» modulateurs de IPPs reste cependant un défit majeur (Villoutreix et al. Mol Inform 2014). En effet, les IPPs ont été considérées comme difficiles à cibler par de petites molécules chimiques dues à des interfaces plates et flexibles. D’autre part, les molécules chimiques existantes n’ont pas été développées dans l’optique de cibler les IPPs. Pour faciliter la conception de modulateurs des PPIs, nous avons crée la base de données annotée unique IPPI-DB (Labbé et al., Drug Discovery Today 2013; Labbé et al. NAR 2015) qui comprend ~1700 inhibiteurs de PPIs de 15 familles différentes. La création de cette base devrait faciliter la conception de modulateurs des PPIs d’une nouvelle génération. Grâce à cette base de données, de nouvelles caractéristiques tridimensionnelles des inhibiteurs de IPPs ont été identifiées (Kuenemann et al. J Chem Inf Modèle 2014) et une analyse originale de l'espace chimique d'inhibiteurs des IPPs et des stabilisateurs des IPPs ont été récemment rapportés (Zarzycka et al Drug Discovery Today 2015).

 

 

 Prédiction ADME-Tox

fafPour pouvoir sélectionner des molécules avec un profil «drug-like» pour le criblage (i.e. biodisponibles et pas toxiques), nous avons développé une nouvelle version du premier serveur en ligne FAF-Drugs3 (Lagorce et al., NAR 2015) qui implique des règles physico-chimiques simples inspirées des règles de Lipinski et comprend de plus un jeu d’environ 300 règles pour detecter des composés qui comprennent des groupes toxiques/réactifs, « frequent hitters », ou PAINS (en collaboration avec le Pr. Baell, Monash University, Australie) . FAF-Drugs3 est le premier outil en ligne qui permet le filtrage d’un grand nombre de composés (d’autres outils existent mais ne traitent qu’un petit nombre de molécules et/ou ne calculent que peu de paramètres/descripteurs comme par ex. logP).
 
De plus, il devient essentiel d'inclure la connaissance 3D des protéines impliquées dans la prédiction ADME-Tox pour la compréhension mécanistique Moroy et al. Drug Discovery Today. 2012; Villoutreix & Taboureau Advanced Drug Delivery Reviews 2015, en collaboration avec l'équipe 2 de MTi). Notre équipe développe des protocoles de silico originaux pour la prédiction ADME-Tox qui combinent l'approche 3D basés sur la structure des protéines et des modèles QSAR traditionnels. Afin de prédire l'inhibition du cytochrome P450 (CYP) 2D6, l'isoforme la plus polymorphe du CYP, nous avons établi une approche in silico intégrant une méthodologie basée sur la structure 3D et sur la connaissance de plusieurs inhibiteurs de CYP2D6 (Martiny et al. Bioinformatics 2015) (en collaboration avec le Dr Vayer , Servier, Orléans). Nous avons appliqué pour la première fois une telle approche combinée sur les sulfotransférases, (enzymes métabolisant les médicaments en phase II) (Martiny et al., PlosOne 2013) (en collaboration avec le Dr. Carbonell Univ. Manchester, UK). De plus, les prédictions "3D ADME-Tox" sont essentielles pour répondre aux questions actuelles de la pharmacogénomique (Martiny & Miteva J Mol Biol 2013).

 

 

Cibles thérapeutiques
 
Nous appliquons nos protocoles de criblage virtuel sur plusieurs cibles IPPs. Notre équipe est fortement impliquée dans la plateforme nationale, IBiSA Cdithem (http://www.cdithem.fr/) , un consortium pour la découverte de candidats médicaments modulateurs de PPIs. Nous travaillons sur des cibles thérapeutiques impliquées dans le cancer (Marechal et al, Curr Med Chem 2013), maladies cardiovasculaires (Nicolaes et al. Blood 2014) et certaines maladies rares (Zhang Z et al. J Am Med Inform Assoc 2013; Tan et al., Eur J Med Chem. 2013 ; Zhang et al. Plos One 2014).

 

    • Cancer

Nous avons identifié deux molécules qui inhibent l'activité de Bfl-1 et stimulent la mort des cellules cancéreuses (Mathieu et al, J Biomol Screen. 2014) (en collaboration avec le Pr. Deprez, Inserm U761, Lille, et le Dr Bonnefoy, Inserm U503, Lyon). En collaboration avec le Dr. Colas (CNRS, Roscoff), nous avons découvert deux nouvelles molécules bloquant l’interaction protéique CDK-CKS et la prolifération des cellules tumorales (Hamdi et al. Chembiochem 2015). En collaboration avec le Dr Starzec et le Pr. Perret (Univ. Paris 13), nous avons identifié des molécules anti-angiogéniques qui inhibent l'interaction VEGF-neuropiline (Starzec et al. Bioorg Med Chem 2014). Nous avons récemment rapporté molécules anticancéreuses (Lindstrom et al. Mol. Cancer Res. 2015) (en collaboration avec le Dr Alvarado-Kristensson (University Hospital, Malmö) et le repositionnement d'un médicament approuvé par FDA pour une application anti-cancer .

 

    • Design de sondes chimiques anti- et pro-coagulantes innovantes par criblage in silico et in vitro

La coagulation sanguine comprend une série de réactions entre des enzymes et des cofacteurs assemblés sur certaines surfaces cellulaires. L’activation de la coagulation par différents mécanismes moléculaires entraîne la production de concentration localement élevée de thrombine, enzyme qui coagule le sang en partie par la conversion du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. Plusieurs mécanismes anticoagulants contrôlent la coagulation et dans les conditions normales, les systèmes sont en équilibres : le saignement et la coagulation sont évités (Villoutreix & Dahlback, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005). Des maladies héréditaires et acquises peuvent faire pencher la balance en faveur de mécanismes anticoagulants entraînant une hémorragie ou de mécanismes procoagulants avec risques de thrombose (environ 20000 personnes décèdent de thrombose veineuse chaque année en France). Le principe thérapeutique utilisé pour le traitement des troubles de la coagulation comme l’hémophilie est d’injecter le facteur de coagulation manquant, alors que l’inhibition des facteurs de coagulation est l’approche dominante pour le traitement de la thrombose.

 

    • Maladies rares
sms

 

Les IPPs représentent une nouvelle classe de cibles émergentes insuffisamment exploitée pour des traitements thérapeutiques. Récemment, nous avons identifiées les premières molécules qui jouent un rôle de stabilisateurs du dimère de spermine synthase (SMS) (Zhang et la. Plos One 2014). Il a été découvert que certaines mutations de SMS sont responsables d'une maladie mentale rare, le syndrome de Snyder-Robinson. En collaboration avec le Pr. Alexov (Clemson Univ., USA) et le Dr. Ikeguchi (Josai Univ., Japon), nous avons demontré que ces molécules augmentent l'activité de la protéine via une stabilisation du dimère.

 

 

 

 

 

    • Design de sondes anticoagulantes : inhibition d’interactions proteine-membrane

 

coag

Des médicaments anticoagulants efficaces existent (l’héparine, les antagonistes de la vitamine K ou les inhibiteurs de la thrombine et du facteur X), mais ils présentent souvent des effets secondaires indésirables et ne peuvent pas etre administrés à tous les patients. Plutôt que de mener des travaux sur les cibles thérapeutiques classiques de type inhibition des sites catalytiques des serines protéases de la coagulation (Villoutreix & Sperandio, Curr Opin Struct Biol. 2010), nous nous sommes concentrés dans notre équipe et en collaboration avec le Dr. G. Nicolaes de l’Institut cardiovasculaire de l’université de Maastricht sur des mécanismes originaux, notamment l’inhibition des interactions entre les cofacteurs VIII et V de la coagulation et les membranes cellulaires procoagulantes. Cette interaction est cruciale pour la génération de thrombine et bloquer ce contact protéine-membrane nous semblait être une approche pertinente. Le domaine clef pour l’interaction avec les membranes du facteur V et du facteur VIII est le domaine C2. Nous avons criblé in silico le domaine C2 (docking-scoring et post-processing) en utilisant une chimiothèque de plusieurs centaines de milliers de composés et testé in vitro quelques centaines de molécules (Segers et al., PNAS 2007). Environ une dizaine de petites molécules chimiques anticoagulantes ont été identifiées, ces composés étaient efficaces in vitro mais ne fonctionnaient pas sur sang complet, en partie due à une interaction forte avec une protéine du plasma

 

coag3

 

 

Nous avons continué nos travaux en couplant plusieurs approches chémoinformatiques (approches pharmacophores, fingerprint, docking), le criblage vitro, les approches expérimentales et biophysiques pour aboutir en 2014 à des nouvelles molécules inhibant l’interaction du facteur V et du facteur VIII avec les membranes (Nicolaes et al, Blood 2014). La meilleure molécule C11-10 marche sur sang complet comme le montre les résultats de thromboélastogrammes réalisés sur du sang d’individus sains sans la molécule C11-10 (courbe bleue) ou en présence de la petite sonde chimique (courbe verte). Nous espérons sur la base de ces travaux, développer des anticoagulants novateurs.

 

 

 

 

 

 

    • Design de sondes procoagulantes : inhibition d’une interaction protéine-protéine

 

coag2 Dans les cas de saignements d’origine héréditaire ou acquise, il serait intéressant de disposer de petites molécules absorbables par voie orale pour par exemple réduire les injections de certaines protéines (e.g, le facteur VIII) ou pour remplacer l’administration de protéines thérapeutiques dans les cas ou le patient ne tolère pas ce type de thérapie. La voie de la protéine C est un système anticoagulant essentiel, en effet la protéine C activée forme avec la protéine S un complexe anticoagulant qui inactive par hydrolyse les facteurs Va et VIIIa et donc bloque la génération de thrombine. Les malades déficitaires en protéine C sont notamment sujets aux thromboses. En fait, bloquer le site actif de la protéine C augmente la génération de thrombine in vitro chez les hémophiles cependant en inhibant le site catalytique de cette serine protéase on inhibe aussi une autre fonction clef cytoprotectice de la protéine C. Nous avons criblé in silico et in vitro un exosite de la protéine C important pour l’interaction avec notamment le facteur Va et identifié des petites molécules procoagulantes bloquant cette interaction proteine-proteine. Le site de fixation des composés a été étudié par SPR en présence d’une protéine C normale, d’une protéine C mutée dans l’exosite et des composés bioactifs. Cette preuve de concept est encourageante et suggère que des traitements avec des molécules absorbables par voie orale pourraient être développés ou que ce type de petites molécules pourrait être intéressant comme antidote de certains médicaments anticoagulants (Sperandio et al., Thrombosis Research, 2014)..

 

 

Publications sélectionnées récentes

[1] Labbé CM, Kuenemann MA, Zarzycka B, Vriend G, Nicolaes GA, Lagorce D, Miteva MA, Villoutreix BO, Sperandio O.
iPPI-DB: an online database of modulators of protein-protein interactions.
Nucleic Acids Research / Le 01 Janvier 2016 /  4;44(D1):D542-7.
[2] Martiny VY, Carbonell P, Chevillard F, Moroy G, Nicot AB, Vayer P, Villoutreix BO, Miteva MA
Integrated structure- and ligand-based in silico approach to predict inhibition of cytochrome P450 2D6.
Bioinformatics / Le 26 Août 2015 /  in press
[3] Marsolier J, Perichon M, DeBarry JD, Villoutreix BO, Chluba J, Garrido C, Zhou XZ, Lu KP, Ait-Si-Ali S, Fritsch L, Mhadhbi M, Medjkane S, Weitzman JB.
Theileria parasites secrete a prolyl isomerase which contributes to host leukocyte transformation.
Nature / Le 16 Avril 2015 / 520(7547):378-82
[4] Labbé C, Rey J, Lagorce D, Vavruša M, Becot J, Sperandio O, Villoutreix B, Tuffery P, Miteva M
MTiOpenScreen: a web server for structure-based virtual screening.
Nucleic Acids Research / Le 03 Avril 2015 /  43(W1):W448-54
[5] Lagorce D, Sperandio O, Baell JB, Miteva MA, Villoutreix BO
FAF-Drugs3: a web-server for compound property calculation and chemical library design.
Nucleic Acids Research / Le 03 Avril 2015 /  43(W1):W200-7
[6] Zhang Z, Martiny V, Lagorce D, Ikeguchi Y, Alexov E, Miteva MA
Rational design of small-molecule stabilizers of spermine synthase dimer by virtual screening and free energy-based approach.
Plos ONE / Le 23 Octobre 2014 /  9(10):e110884
[7] Kuenemann MA, Bourbon LM, Labbé CM, Villoutreix BO, Sperandio O.
Which Three-Dimensional Characteristics Make Efficient Inhibitors of Protein-Protein Interactions?
J. Chem. Inf. Model. / Le 06 Octobre 2014 /  (Web): October 6, 2014
[8] Nicolaes G.A., Kulharia M., Voorberg J., Kaijen P.H., Wroblewska A., Wielders S., Schrijver R., Sperandio O., Villoutreix B.O.
Rational design of small molecules targeting the C2 domain of coagulation factor VIII.
Blood / 2014 /  123(1):11320
[9] Martiny V.Y., Carbonell P., Lagorce D., Villoutreix B.O., Moroy G., Miteva M.A.
In silico mechanistic profiling to probe small molecule binding to sulfotransferases.
Plos ONE / 2013 /  8(9):e73587
[10] Villoutreix B.O., Lagorce D., Labbé C.M., Sperandio O., Miteva M.A.
One hundred thousand mouse clicks down the road: a compilation of online resources supporting drug discovery collected over a decade.
Drug Discovery Today / 2013 /  18(21-22):10819
  • Publications de 2017

    10
    Breast cancer targeting through inhibition of the endoplasmic reticulum-based apoptosis regulator Nrh/BCL2L10

    Auteurs : Nougarede A, Popgeorgiev N, Kassem L, Omarjee S, Borel S, Mikaelian I, Lopez J, Gadet R, Marcillat O, Treilleux I,Villoutreix BO, Rimokh R, Gillet G
    Publication : Le 19 Décembre 2017 / in press
    Cancer Res.
    9
    Expression and Functional Characterization of Two Natural Heparin-binding Site Variants of Antithrombin

    Auteurs : Dinarvand P, Yang L, Villoutreix BO,Rezaie AR
    Publication : 2017 / in press
    Journal of Thrombosis and Haemostasis
    8
    Identification of insulin-sensitizing molecules acting by disrupting the interaction between the Insulin Receptor and Grb14

    Auteurs : Gondoin A, Hampe C, Eudes R, Fayolle C, Pierre-Eugene C, Miteva M, Villoutreix BO, Charnay-Pouget F, Aitken DJ, Issad T, Burnol AF
    Publication : 2017 / in press
    scientific reports
    7
    FAF-Drugs4: Free ADME-Tox Filtering computations for chemical biology and early stages drug discovery

    Auteurs : David Lagorce, Lina Bouslama, Jerome Becot, Maria A. Miteva, Bruno O. Villoutreix
    Publication : 2017 / in press
    Bioinformatics
    6
    In silico model of the human ClC-Kb chloride channel: pore mapping, biostructural pathology and drug screening.

    Auteurs : Louet M, Bitam S, Bakouh N, Bignon Y, Planelles G, Lagorce D, Miteva M, Eladari D, Teulon J, Villoutreix BO.
    Publication : Le 07 Juillet 2017 / in press
    scientific reports
    5
    AMMOS2: a web server for protein ligand-water complexes refinement via molecular mechanics.

    Auteurs : Labbé C, Pencheva T, Jereva D, Desvillechabrol D, Becot J, Villoutreix BO, Pajeva I, Miteva MA
    Publication : Le 09 Mai 2017 / in press
    Nucleic Acids Research
    4
    Computational analysis of calculated physicochemical and ADMET properties of protein-protein interaction inhibitors.

    Auteurs : Lagorce D, Douguet D, Miteva MA, Villoutreix BO.
    Publication : Le 28 Mars 2017 / in press
    scientific reports
    3
    Pan-Assay INterference CompoundS that may not be too painful for chemical biology projects.

    Auteurs : Lagorce D, Oliveira N, Miteva MA, Villoutreix BO
    Publication : Le 28 Mars 2017 / in press
    Drug Discovery Today
    2
    Gly74Ser mutation in protein C causes thrombosis due to a defect in protein S-dependent anticoagulant function.

    Auteurs : Chen, C, Yang L, Villoutreix BO, Wang X, Ding Q, Rezaie AR.
    Publication : Le 28 Mars 2017 / in press
    Thromb Haemost.
    1
    Blockade of the malignant phenotype by β-subunit selective noncovalent inhibition of immuno- and constitutive proteasomes.

    Auteurs : Villoutreix B.O, Khatib A.M, Cheng Y, Miteva M.A, Maréchal, X, Vidal J, Reboud-Ravau M.
    Publication : Le 02 Janvier 2017 / DOI: 10.18632
    Oncotarget

    Publications de 2016

    10
    Insights into the interaction of high potency inhibitor IRC-083864 with phosphatase CDC25.

    Auteurs : Sarkis M, Miteva M.A, Dasso Lang M.C, Jaouen M, Sari M.A, Galcéra M.O, Ethève-Quelquejeu M, Garbay C,Bertho G, Braud E
    Publication : Le 05 Décembre 2016 / doi: 10.1002
    Proteins
    9
    Acute genetic ablation of pendrin lowers blood pressure in mice.

    Auteurs : Trepiccione F, Soukaseum C, Baudrie V, Kumai Y, Teulon J, Villoutreix BO, Corniere N, Wangemann P, Griffith AJ, Choi BY, Hadchouel J, Chambrey R, Eladari D.
    Publication : Le 06 Octobre 2016 / in press
    Nephrology Dialysis Transplantation
    8
    Pharmacogenomics of the cytochrome P450 2C family: impacts of amino acid variations on drug metabolism.

    Auteurs : Isvoran A, Louet M, Vladoiu DL, Craciun D, Loriot MA, Villoutreix BO, Miteva MA
    Publication : Le 27 Septembre 2016 / S1359-6446(16)30339-7
    Drug Discovery Today
    7
    A Cell-Penetrating Peptide Targeting AAC-11 Specifically Induces Cancer Cells Death.

    Auteurs : Jagot-Lacoussiere L, Kotula E, Villoutreix BO, Bruzzoni-Giovanelli H, Poyet JL.
    Publication : Le 15 Septembre 2016 / 76(18):5479-90.
    Cancer Res.
    6
    Discoidin Domains as Emerging Therapeutic Targets.

    Auteurs : Villoutreix BO, Miteva MA.
    Publication : Le 01 Août 2016 / 37(8):641-59
    Trends Pharmacol Sci
    5
    Combining bioinformatics, chemoinformatics and experimental approaches to design chemical probes: Applications in the field of blood coagulation.

    Auteurs : Villoutreix BO
    Publication : Le 01 Juillet 2016 / 74(4):253-66.
    Ann Pharm Fr
    4
    Binding of phenothiazines into allosteric hydrophobic pocket of human thioredoxin 1.

    Auteurs : Philot EA, da Mata Lopes D, de Souza AT, Braz AS, Nantes IL, Rodrigues T, Perahia D, Miteva MA, Scott LP
    Publication : Le 01 Avril 2016 / 45(3):279-86
    Eur Biophys J.
    3
    Stabilization of protein-protein interaction complexes through small molecules.

    Auteurs : Zarzycka B, Kuenemann MA, Miteva MA, Nicolaes GA, Vriend G, Sperandio O.
    Publication : Le 01 Janvier 2016
     Voir en ligne (21(1):48-57.) 
    Drug Discovery Today
    2
    iPPI-DB: an online database of modulators of protein-protein interactions.

    Auteurs : Labbé CM, Kuenemann MA, Zarzycka B, Vriend G, Nicolaes GA, Lagorce D, Miteva MA, Villoutreix BO, Sperandio O.
    Publication : Le 01 Janvier 2016
     Voir en ligne (4;44(D1):D542-7.) 
    Nucleic Acids Research
    1
    Assessment of some pesticides interactions with human cytochrome P450: CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 by molecular docking approach.

    Auteurs : A. Ciorsac, D.Vladoiu, C.Fagnen, M. Louet, MA. Miteva, A.Isvoran
    Publication : Le 01 Janvier 2016 / 1722, 300001
    AIP Conference Proceeding Series

    Publications de 2015

    15
    Sampling of conformational ensemble for virtual screening using molecular dynamics simulations and normal mode analysis.

    Auteurs : G. Moroy, O. Sperandio, S. Rielland, S. Khemka, K. Druart, D. Goyal, D. Perahia, M. A. Miteva
    Publication : Le 01 Novembre 2015 / 7(17):2317-31
    Future Med Chem
    14
    Genetic polymorphisms associated with increased risk of developing chronic myelogenous leukemia.

    Auteurs : Bruzzoni-Giovanelli H, González J, Sigaux F, Villoutreix BO, Cayuela JM, Guilhot J, Preudhomme C, Guilhot F, Poyet JL and Rousselot P
    Publication : Le 21 Septembre 2015 / in press
    Oncotarget
    13
    Integrated structure- and ligand-based in silico approach to predict inhibition of cytochrome P450 2D6.

    Auteurs : Martiny VY, Carbonell P, Chevillard F, Moroy G, Nicot AB, Vayer P, Villoutreix BO, Miteva MA
    Publication : Le 26 Août 2015
     Voir en ligne (in press) 
    Bioinformatics
    12
    Therapeutic targeting of nuclear gamma-tubulin in RB1-negative tumors.

    Auteurs : Lindstrom L, Villoutreix BO, Lehn S, Hellsten R, Nilsson E, Crneta E, Olsson R, Alvarado-Kristensson M.
    Publication : Le 01 Juillet 2015
     Voir en ligne (13(7):1073-82) 
    Molecular Cancer Research
    11
    Theileria parasites secrete a prolyl isomerase which contributes to host leukocyte transformation.

    Auteurs : Marsolier J, Perichon M, DeBarry JD, Villoutreix BO, Chluba J, Garrido C, Zhou XZ, Lu KP, Ait-Si-Ali S, Fritsch L, Mhadhbi M, Medjkane S, Weitzman JB.
    Publication : Le 16 Avril 2015 / 520(7547):378-82
    Nature
    10
    MTiOpenScreen: a web server for structure-based virtual screening.

    Auteurs : Labbé C, Rey J, Lagorce D, Vavruša M, Becot J, Sperandio O, Villoutreix B, Tuffery P, Miteva M
    Publication : Le 03 Avril 2015
     Voir en ligne (43(W1):W448-54) 
    Nucleic Acids Research
    9
    FAF-Drugs3: a web-server for compound property calculation and chemical library design.

    Auteurs : Lagorce D, Sperandio O, Baell JB, Miteva MA, Villoutreix BO
    Publication : Le 03 Avril 2015
     Voir en ligne (43(W1):W200-7) 
    Nucleic Acids Research
    8
    Computational investigations of hERG channel blockers: New insights and current predictive models.

    Auteurs : Villoutreix BO, Taboureau O.
    Publication : Le 11 Mars 2015
     Voir en ligne (86:72-82) 
    Adv Drug Deliv Rev
    7
    In silico design of low molecular weight protein-protein interaction inhibitors: overall concept and recent advances.

    Auteurs : Kuenemann MA, Sperandio O, Labbe CM, Lagorce D, Miteva MA, Villoutreix BO
    Publication : Le 05 Mars 2015
     Voir en ligne (119(1):20-32.) 
    Progress in Biophysics and Molecular Biology
    6
    Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine.

    Auteurs : Sperandio O, Villoutreix BO, Morelli X, Roche P
    Publication : Le 24 Février 2015 / Med Sci (Paris) 31, 311-318.
    Medecine Sciences
    5
    An exploration of the 3D chemical space has highlighted a specific shape profile for the compounds intended to inhibit protein-protein interactions

    Auteurs : Kuenemann M.A., Bourbon L.M., Labbé C.M., Villoutreix B.O., Sperandio O.
    Publication : Le 13 Février 2015
    4
    Functional characterization of two novel non-synonymous alterations in CD46 and a Q950H change in factor H found in atypical hemolytic uremic syndrome patients.

    Auteurs : Mohlin FC, Nilsson SC, Levart TK, Golubovic E, Rusai K, Muller-Sacherer T, Arbeiter K, Pallinger E, Szarvas N, Csuka D, Szilagyi A, Villoutreix BO, Prohaszka Z, Blom AM
    Publication : Le 11 Février 2015 / 65(2):367-76
    Molecular Immunology
    3
    Tampering with Cell Division by Using Small-Molecule Inhibitors of CDK-CKS Protein Interactions.

    Auteurs : Hamdi A, Lesnard A, Suzanne P, Robert T, Miteva MA, Pellerano M, Didier B, Ficko-Blean E, Lobstein A, Hibert M, Rault S, Morris MC, Colas P.
    Publication : Le 09 Février 2015
    2
    DNA Damage-Induced Nuclear Translocation of Apaf-1 is Mediated by Nucleoporin Nup107.

    Auteurs : Jagot-Lacoussiere L, Faye A, Villoutreix B, Rain JC, Poyet JL.
    Publication : Le 27 Janvier 2015 / 14(8):1242-51
    Cell Cycle
    1
    Amino acid residues in the laminin G domains of protein S involved in tissue factor pathway inhibitor interaction.

    Auteurs : Somajo S, Ahnström J, Fernandez-Recio J, Gierula M, Villoutreix BO, Dahlback B.
    Publication : Le 05 Janvier 2015 / 113(5):976-87
    Thromb Haemost.

  • Présentations Orales de 2016

    10
    Pharmacogenetics of Cytochrome P450: In silico prediction of the impact of amino acid variants of CYP2C9 for drug metabolism.

    Auteurs : Maxime Louet invited speaker
    Du 15 Novembre au 16 Octobre 2016
    Optimizing Leads and Predicting Drug Toxicity World Preclinical Congress Europe
    Lisbonne / Portugal
    9
    Bio and chemoinformatics studies of the discoidin domains: application to blood coagulation proteins.

    Auteurs : B Villoutreix invited speaker
    Le 26 Octobre 2016
    Université Pierre et Marie Curie CHU Pitié Salpêtrière
    Paris / France
    8
    Introduction to virtual screening: chemical compounds collections.

    Auteurs : Maria Miteva invited speaker
    Du 26 au 29 Septembre 2016
    Ecole thématique Modélisation et Dynamique Moléculaire GGMM
    Montpellier / France
    7
    In silico drug discovery: Opportunities for challenging targets

    Auteurs : Maria Miteva invited speaker
    Le 12 Septembre 2016
    Univ. Paris Descartes - Faculté de Pharmacie
    Paris / France
    6
    Structure based virtual screening to target protein-protein interactions.

    Auteurs : Maria Miteva invited speaker
    Du 22 au 26 Août 2016
    VIII Molecular Modeling and System Biology School
    Rio / Brazil
    5
    In silico approaches to study Cytochrome P450 pharmacogenetics.

    Auteurs : Maxime Louet invited speaker
    Le 07 Juillet 2016
    Current Trends in Chemoinformatics.
    Timisoara / Romania
    4
    Academic Drug Discovery : Opportunities for challenging targets.

    Auteurs : Maria Miteva invited speaker
    Le 07 Juillet 2016
    Current trends in chemoinformatics
    Timisoara / Romania
    3
    Design of Chemical Probes Acting on Emerging Targets Assisted by Online Computational Tools

    Auteurs : B Villoutreix invited speaker
    Du 06 Juillet au 08 Octobre 2016
    International Conference on Medicinal Chemistry - Interfacing chemical biology and drug discovery
    Caen / France
    2
    Protein dynamics and drug design.

    Auteurs : M.Miteva
    Le 11 Mars 2016
    (invited)
    Ecole Normale Supérieure de Cachan / France
    1
    Integration d'approches bio et chemoinformatiques dans le processus de developpement des medicaments de demain.

    Auteurs : B Villoutreix invited speaker
    Le 20 Janvier 2016
    Academie nationale de Pharmacie, Paris, France
    Paris / France

    Présentations Orales de 2015

    9
    Structure-based virtual screening to target protein-protein interactions by low molecular weight modulators.

    Auteurs : M.Miteva
    Le 28 Septembre 2015
    (invited)
    Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale Toulouse / France
    8
    In silico screening to discover inhibitors of protein-protein interactions targeting angiogenesis

    Auteurs : Maria Miteva invited speaker and Chair
    Du 25 au 27 Août 2015
    European Pharma Congress
    Valencia / Spain
    7
    3D characteristics of efficient protein-protein interactions inhibitors: A big data analysis

    Auteurs : Melaine A Kuenemann, Laura M. L. Bourbon, Céline M. Labbé, Bruno O. Villoutreix, Olivier Sperandio
    Du 16 au 20 Août 2015
    250th American Chemical Society National Meeting Exposition Boston
    Boston / United States
    6
    Introduction to structure-based virtual screening: challenges and opportunities for drug discovery

    Auteurs : Maria Miteva Invited Speaker
    Du 29 Juin au 03 Juillet 2015
    3rd Brazilian Molecular Modeling School
    UFABC Sao Paolo / Brazil
    5
    In silico approach to predict ADME-Tox properties of small organic molecules

    Auteurs : Maria Miteva Invited Speaker
    Du 29 Juin au 03 Juillet 2015
    3rd Brazilian Molecular Modeling School
    UFABC, Sao Paolo / Brazil
    4
    Structure-based virtual screening to target protein-protein interactions.

    Auteurs : Maria Miteva Invited Speaker
    Le 01 Juin 2015
    Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
    Paris Sud Orsay / France
    3
    Which Three-Dimensional Characteristics Make Efficient Inhibitors of Protein-Protein Interactions?

    Auteurs : Kuenemann M Best oral presentation award
    Du 04 au 06 Février 2015
    22nd Young Research Fellows Meeting S.C.T
    Romainville / France
    2
    invited speaker: Design rationnel de petites molécules chimiques non peptidiques modulatrices d'interactions protéine-protéine.

    Auteurs : Bruno Villoutreix
    Le 02 Février 2015
    Colloque Therapeutic innovation - chaire Liliane Bettencourt du Prof B. Meunier
    Paris / France
    1
    Recherche de nouveaux agents thérapeutiques par criblage virtuel

    Auteurs : Invited speaker - Miteva M.A.
    Le 29 Janvier 2015
    Rencontres Bioclub Sup Biotech
    Villejuif / France

  • Posters de 2015

    1
    Assessment of some pesticides interactions with human cytochrome P450: CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 by molecular docking approach.

    Auteurs : A.Ciorsac, D. Vladoiu, C. Fagnen, M. Louet, MA. Miteva, A.Isvoran
    Du 24 au 27 Août 2015
    The 9th International Conference of the Balkan Physical Union
    Istanbul / Turkey

  • Chapitres de livre de 2015

    3
    In silico approaches assisting the rational design of low molecular weight protein-protein interaction modulators.

    Auteurs : Bruno Villoutreix, Melaine A. Kuenemann, David Lagorce, Olivier Sperandio, Maria A. Miteva.
    Parution : 2015 In Silico Drug Discovery and Design. Theory, Methods, Challenges, and Applications - August 26, 2015 - ISBN 9781482217834 (CRC Press)
    2
    Strategies in the Search for New Lead Compounds or Original Working Hypotheses.

    Auteurs : Camille Wermuth, Bruno Villoutreix, Serge Grisoni, Anne Olivier et Jean-Philippe Rocher.
    Parution : 2015 The Practice of Medicinal Chemistry - in press (Academic Press)
    1
    Application Strategies for the Primary Structure-Activity Relationship Exploration.

    Auteurs : Camille Wermuth, Serge Grisoni, Bruno Villoutreix et Jean-Philippe Rocher.
    Parution : 2015 The Practice of Medicinal Chemistry - in press (Academic Press)

Virtual screening and rational design of protein-protein interaction modulators with balanced ADME-Tox properties

Responsable :

MITEVA Maria
DR INSERM
    (+33)1 57 27 83 92

Membres permanents:

LABBÉ Céline
IE INSERM
    (+33)1 57 27 84 35
VILLOUTREIX Bruno O.
DR INSERM
    (+33)1 57 27 83 88

Membres non permanents:

GYULKHANDANYAN Aram
POST-DOC INSERM
    (+33)1 57 27 82 78
Molécules Thérapeutiques in silico (MTi)
Université Paris Diderot - Inserm UMR-S 973
Bât Lamarck A, 4e et 5e étage , Courrier 7113
35 Rue Hélène Brion
75205 PARIS CEDEX 13

Secrétariat : (331) 57 27 83 86
Fax: : (331) 57 27 83 72

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